Fincher kümmert sich in seinem Film nur gerade soviel um den Mörder und seine Opfer wie es für die Geschichtsschreibung nötig ist. Er hat es auf andere Beteiligte abgesehen: auf den Reporter und «Zodiac»-Hauptberichterstatter des San Francisco Chronicle, Paul Avery (Robert Downey Jr.), auf Polizeiinspektor Dave Toschi (Mark Ruffalo) und vor allem den Cartoonisten des Chronicle, auf Robert Graysmith (Jake Gyllenhaal), auf dessen beiden Büchern «Zodiac» und «Zodiac Unmasked» das Drehbuch basiert.

Fincher zeigt auf, dass ein Serienmörder nicht nur unschuldige Opfer hinterlässt, sondern als geschickter Spieler in unserer Medienwelt eine ganze Menge anderer Protagonisten auf den Plan zu rufen vermag, deren eigene Motivationen nicht nur im Drang ein Verbrechen aufzulösen begründet sind. Der egozentrische Journalist Avery, dem letztlich die Geschichten rund um den «Zodiac» ausgehen und sein Fall vom Starreporter zum einfachen Redakteur in den Drogen endet. Der junge Polizist Toschi, dem eine Karriere winkt, und der sich am Ende in einer Sackgasse wiederfindet – unfähig nur ansatzweise den Mörder zu fassen. Und Graysmith, dessen visuelle Perspektive als Zeichner einen anderen Ansatz erlaubt, und der sich obsessiv mit dem Fall zu beschäftigen beginnt. Fincher beobachtet diese drei Personen genau und reduziert die ganz grosse Geschichte auf menschliche Fallbeispiele, in denen sich soziale Zwänge, individueller Ehrgeiz und krankhafte Zwänge widerspiegeln. Der Zodiac selbst, ist damit einzig Mittel zum Zweck und der Film über ihn in Tat und Wahrheit ein Film über uns und unsere Möglichkeiten.